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Il Follow-up sanitario degli ex-esposti al rischio amianto. L'utilità della mesotelina serica. - Ottobre 2007

Il Follow-up sanitario degli ex-esposti al rischio amianto. L'utilità della mesotelina serica.

Un nostro recente articolo scientifico, pubblicato su Clinican Cancer Research di settembre, ha confermato l'utilità della mesotelina serica sia nel follow-up degli ex-esposti ad amianto sia nel monitoraggio clinico dei soggetti affetti da mesotolioma e anche da tumore da polmone.

In questo articolo del mese (che riprende in parte il mio intervento al Congresso Internazionale di Medicina del Lavoro -ICOH- di Milano) si suggeriscono alcuni spunti utili alla predisposizione dei programi di sorveglianza sanitaria degli ex-esposti.

Il primo problema che ci si deve porre quando si intende programmare la sorveglianza sanitaria degli ex-esposti all'amianto è quello relativo alla definizione degli esposti.

La possibilità di considerare esposizione anche la semplice generica presenza di amianto nell'ambiente di lavoro senza una possibile determinazione delle modalità effettive di inalazione indurrebbe per esempio ad un errore. E' necessario sempre valutare o almeno stimare una reale esposizione.
Un altro importante aspetto propedeutico alla predisposizione di un programma di sorveglianza sanitaria degli ex-esposti all'amianto è quello relativo agli obiettivi che si vogliono raggiungere con questo strumento. Non si può intraprendere la sorveglianza sanitaria di popolazioni di ex-esposti senza considerare gli obiettivi che si vogliono raggiungere e senza una valutazione dei costi (anche e specialmente in termini anche di esposizioni indebite alle radiazioni) degli accertamenti in funzione della loro utilità reale. Anche per questi motivi un programma ideale di sorveglianza non può non tener conto dell' EBM.
Fra tutte le possibili malattie conseguenti all'esposizione all'amianto le neoplasie (della pleura e del polmone) sono quelle che sicuramente evocano maggiore preoccupazione, sia per la natura stessa della malattia, sia per le difficoltà spesso determinate dal problematico riconoscimento della loro origine e dall'attribuzione di responsabilità che ne consegue. Sappiamo però che i possibili effetti sulla salute dall'esposizione ad amianto possono essere anche di tipo non tumorale, come le patologie benigne pleuriche e l'asbestosi.
Pochi sono stati i contributi fino ad ora per un approfondimento metodologico rivolto specificatamente alla sorveglianza sanitaria degli ex-esposti all'amianto.

Obbiettivi della sorveglianza sanitaria degli ex-esposti
La sorveglianza periodica degli ex-esposti può avere molti obiettivi, anche di tipo preventivo. In alcuni casi (vedi il caso del tumore del polmone) i dati degli studi eseguiti mostrano risultati incoraggianti a questo proposito.
La sorveglianza sanitaria può fare riconoscere altre malattie professionali e no (non asbesto correlate) in una popolazione che ha sicuramente lavorato in condizioni di rischio.
La sorveglianza sanitaria può inoltre essere un buon veicolo per promuovere stili di vita corretti in soggetti sicuramente a rischio.

In sintesi i principali obbiettivi di una sorveglianza sanitaria degli ex-esposti si possono cosi sintetizzare:
1) Diagnosi precoce delle principali patologie correlate all'amianto
La rilevazione di placche pleuriche bilaterali potrebbe avere un'utilità dal punto di
medico-legale ai fini del riconoscimento di malattia professionale, ma può avere
ripercussioni sulla qualità di vita del paziente ingenerando in questo paure spesso
ingiustificate. Bisogna comunque tenere conto che, secondo le Linee Guida ATS, a parità di esposizione nei soggetti con placche pleuriche il rischio di mesotelioma e di tumore del polmone appare più elevato in rapporto ai soggetti senza placche.

Per l'asbestosi è possibile, attraverso la sorveglianza sanitaria, giungere ad una diagnosi
precoce della malattia permettendo l'adozione di provvedimenti utile a rallentare la
progressione della malattia (per esempio indurre i pazienti fumatori a smettere di fumare).
Inoltre tale diagnosi ha implicazioni medico-legali per il riconoscimento di malattia
professionale.

Per il mesotelioma la sorveglianza sanitaria ha principalmente lo scopo del riconoscimento di
malattia professionale in quanto, come noto, non è disponibile al momento alcuna terapia efficace
per variare la prognosi. Recentissimi progressi inducono comunque ad un modico ottimismo La possibilità quindi di iniziare la terapia in uno stadio più precoce della malattia fa prefigurare per il futuro risultati prognostici migliori.
2)Counselling per i lavoratori
Il counselling consiste nel fornire al lavoratore una serie di informazioni:
- sulle patologie legate alla esposizione ad asbesto
- sulla possibile attività di prevenzione primaria: cessazione del fumo, sospensione dell'esposizione a polveri o irritanti delle vie respiratorie
- sul possibile riconoscimento medico-legale di eventuale patologia riscontrata e sull'entità dello stesso
- sulla necessità di ritornare, nel caso di comparsa di sintomi respiratori, presso un sanitario di fiducia comunicando la pregressa esposizione, per reinquadrare la situazione e procedere agli eventuali accertamenti del caso
3)Certificazione di malattia professionale
E' necessario inviare il referto e il primo certificato per tutte le patologie asbesto-correlate.
Mentre per alcune di queste il nesso è stato accertato (patologie pleuriche benigne, atelettasie rotonde polmonari, asbestosi, mesotelioma maligno, tumore del polmone) per altre sussistono ancora dubbi (bronchiolite cronica, carcinoma del colon, carcinoma della della vescica, carcinoma della laringe).
4)Effettuazione di studi epidemiologici

Al di là delle motivazioni sopraesposte la prosecuzione della sorveglianza sanitaria per gli ex-esposti ad amianto è comunque prevista dalla normativa italiana (D.Lgs 277/91).

Le mesoteline seriche come marker del mesotelioma
In uno studio pubblicato nel 2003, un gruppo di ricercatori australiani e statunitensi (BW Robinson et al. The Lancet 2003) hanno messo a punto un metodo ELISA, che si è dimostrato efficace nel dosare la concentrazione serica di proteine della famiglia della Mesotelina (SMR). Il test si è dimostrato avere una sensibilità dell'80% per MM ed una specificità verso controlli sani del 99%. Il dato più sorprendente dello studio, che giustificherebbe un significato di fattore predittivo del test, è il fatto che 3 dei sette soggetti ex esposti ad amianto con titoli elevati di SMR hanno sviluppato un MM ed un quarto un tumore del polmone nel corso dei 5 anni successivi al dosaggio, quando nello stesso lasso di tempo nessuno dei 33 ex esposti con concentrazioni normali di SMR aveva sviluppato un tumore. Questo studio ha suscitato notevole interesse ed alimentato grandi speranze.


Primi risultati delle esperienze condotte dal nostro centro di ricerca su mesotelina e osteopontina

Nel corso di una specifica attività di ricerca il nostro gruppo di lavoro sta analizzando la mesotelina e l'osteopontina sieriche di soggetti affetti da mesotelioma pleurico maligno, tumore del polmone, patologie polmonari non maligne e soggetti sani, ex-esposti all'amianto.
Sono stati analizzati alcune centinaia fra casi e controlli che corrispondono alla più vasta casistica presente in letteratura.
Dai nostri primi risultati, pubblicati su Clinical Cancer Research di settembre (la rivista ufficiale degli oncologi americani) ((http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/13/17/5076) , si può rilevare che la mesotelina rappresenta un utile strumento di monitoraggio sanitario degli ex-esposti e dei malati di mesotelioma, presentando elevata sensibilità e specificità nei confronti sia del mesotelioma maligno ma anche del tumore del polmone. Per quanto riguarda il mesotelioma è anche un predittore di mortalità. Nella nostra casistica, infatti, i malati di mesotelioma con mesotelina elevata avevano una sopravvivenza molto minore rispetto ai pazienti con mesotelina bassa.


Strategie nella sorveglianza sanitaria degli ex-esposti
La vigente normativa italiana prevede che la sorveglianza sanitaria dei lavoratori ex-esposti all'amianto debba proseguire anche dopo la cessazione dell'esposizione ad amianto (D. Lgs. 277/91). La legge non fa però riferimento alla periodicità e al limite di estensione nel tempo dei controlli clinici, né a chi spetti tale incombenza.

Appare comunque evidente che un programma di tale tipo dovrebbe prevedere controlli tanto più
frequenti quanto maggiori sono stati il rischio (entità e durata dell'esposizione) e/o l'importanza
concorsuale di fattori sinergici e/o l'evidenza di alterazioni subcliniche attribuibili al rischio specifico, fondandosi sull'individuazione e caratterizzazione del rischio operata sia a livello individuale, sia di gruppo. A tal fine si rendono necessari due tipi di studio, epidemiologico e clinico, i cui risultati dovranno essere integrati ai fini di una corretta impostazione della sorveglianza sanitaria che deve essere adeguata al livello di rischio di ogni singolo lavoratore. Se infatti non è ammissibile che soggetti a rischio di patologia asbesto-correlata neoplastica e non neoplastica non siano sottoposti ad un programma di controllo sanitario, d'altra parte l'inserimento in protocolli di follow-up di lavoratori con esposizioni solo potenziali o irrilevanti determinerebbe un rischio di falsi positivi che costringerebbe all'effettuazione di accertamenti integrativi anche di tipo invasivo con costi non accettabili non solo sul piano economico, ma anche umano.

E' importante che i lavoratori ex-esposti vengano valutati in un primo controllo clinico in termini globali (cioè sia clinico-radiologici che funzionali) per la diagnosi ed il riconoscimento di eventuali patologie professionali asbesto-correlate neoplastiche e non neoplastiche, nonché per la
caratterizzazione dell'esposizione. Al termine delle indagini, anche in relazione ai dati epidemiologici e all'esistenza di eventuali fattori di rischio extraprofessionali (fumo di tabacco, familiarità, ecc,), sarà possibile definire un profilo di rischio individuale che consentirà di programmare la sorveglianza sanitaria secondo i criteri di rischio/beneficio e costo/beneficio. In linea di massima accertamenti periodici annuali sono giustificabili solo nel caso dei lavoratori a maggior rischio e per coloro che presentano patologie benigne correlate all'amianto, mentre per esposizioni medio-basse e in assenza di altri fattori di rischio si potrebbero proporre su base triennale. L'orientamento generale, per quanto riguarda gli esami di imaging, è quello di sottoporre questi lavoratori a Rx torace e, come esame di secondo livello, a TAC spirale low dose per minimizzare il rischio radiologico ottenendo comunque sensibilità e specificità molto maggiori rispetto al tradizionale screening con solo Rx Torace.
L'effettuazione della HRCT dopo il primo inquadramento diagnostico non sembra invece di grande
utilità, per di più espone il paziente ad un rischio radiologico rilevante e va lasciato solo per approfondimenti diagnostici successivi ad una sospetta diagnosi di patologia neoplastica.
Tale impostazione appare simile a quanto già proposto recentemente a proposito della sorveglianza sanitaria degli esposti a silice libera cristallina.
Un utile contributo proviene dai documenti ATS.

Proposta operativa per la sorveglianza sanitaria degli ex-esposti
E' importante che si stabiliscano dei criteri per i quali la sorveglianza sanitaria degli ex-esposti permetta di minimizzare i costi e gli esami invasivi e di ottimizzare i possibili risultati raggiungibili.
La seguente proposta di metodologia scaturisce dalle proposte presenti in letteratura e dall'esperienza degli autori.
Il protocolli prevedono anche l'analisi della mesotelina e dell'osteopontina che, per i dati ad oggi conosciuti, rivestono comunque ancora un significato di studio controllato e di ricerca scientifica e per i quali è necessario quindi ottenere un consenso informato da parte del lavoratore:

A- Primo inquadramento del lavoratore ex-esposto
Il primo contatto con il lavoratore che ha avuto una pregressa esposizione all'amianto deve avere come obiettivo la messa a fuoco dei principali aspetti anamnestici e clinici. Si propone a questo scopo il seguente protocollo:
1) Visita medica con raccolta anamnestica completa, Rx torace, Es. spirometrico, DLCO, analisi della mesotelina e dell'osteopontina;
2)Se la lettura o ri-lettura della RX facesse sospettare patologie pleuriche o polmonari o se risultassero alterati i risultati di mesotelina o osteopontina sottoporre il lavoratore a Tac spirale a bassa dose;
3) Se la Tac spirale a bassa dose fosse negativa o mostrasse alterazioni di tipo pleurico benigno o asbestosico l'iter finirebbe con gli adempimenti medico-legali
4)Se la Tac spirale a bassa dose facesse sospettare alterazioni di tipo neoplastico a livello pleurico o polmonare si dovrà inviare il paziente immediatamente dallo specialista pnenumologo per l'approfondimento dell'iter diagnostico specifico.

Durante la visita medica il medico del lavoro deve informare, senza allarmare, il lavoratore sul rischio professionale accertato, sull'importanza degli stili di vita per la prevenzione e sull'importanza di un follow-up. Al termine degli accertamenti il medico del lavoro dovrà consegnare copia degli accertamenti al lavoratore, con le indicazioni scaturite nel corso degli accertamenti.
Bisogna informare il lavoratore che la comparsa di dispnea e/o dolore toracico, al di fuori di comuni malattie infettive o stagionali, comporti la necessità di una ulteriore valutazione che dovrà prevedere la misurazione degli indicatori sierici (mesotelina e/o osteopontina), l'effettuazione di Rx torace a cui possono seguire le indicazione come da A 2) a A 4)

B - Controlli successivi

Se il lavoratore, al primo inquadramento, non presentava patologie pleuriche e polmonari e gli indicatori (mesotelina e/o osteopontina) risultavano negativi si prevede:

1)ogni 3 anni visita medica con aggiornamento anamnestico, Rx torace, esami di funzionalità respiratoria e DLCO; analisi della mesotelina e dell'osteopontina annuale.
2)Nel caso di presenza, al primo inquadramento, di alterazioni Rx di patologie amianto correlate e/o di alterazione degli indicatori (mesotelina e/o osteopontina) si deve prevedere una visita medica annuale con esami di funzionalità respiratoria e DLCO, analisi della mesotelina e dell'osteopontina, con Rx toracico triennale.
Il riscontro, anche anamnestico, di dispnea, dolore toracico, segni di versamento pleurico (evidenziabile anche tramite ecografia), alterazioni degli indicatori sierici (mesotelina e/o osteopontina) devono indurre comunque l'effettuazione di Rx torace a cui possono seguire le indicazione come da A 2) a A 4)

In entrambi i casi se la lettura o ri-lettura della RX facesse sospettare patologie pleuriche o polmonari o se risultassero alterate le analisi di mesotelina o osteopontina si propone di sottoporre il lavoratore a Tac spirale a bassa dose; ulteriori esami (compresa la HRCT) sarebbero necessari solo se presenti indicazioni Rx o Tac spirale di patologie amianto correlate e/o con alterazione degli indicatori (mesotelina e osteopontina).

Su questi argomenti si terrà a Pisa, nella prossima primavera 2008, un Convegno Nazionale che sarà sicuramente reso pubblico anche attraverso questo sito.

  • Prof. Alfonso Cristaudo, Medico del Lavoro - Direttore U.O. Medicina Preventiva del Lavoro - Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

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